One over PAR or one under PAR: vive la difference.
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ABSTRACT:
SUBMITTER: Di Paola J
PROVIDER: S-EPMC6236467 | biostudies-literature | 2018 Nov
REPOSITORIES: biostudies-literature
Publications
One over PAR or one under PAR: vive la différence.
Di Paola Jorge J Bray Paul F PF
Blood 20181101 19
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| S-EPMC3648363 | biostudies-literature
Project description:Kinetoplastids are unicellular, eukaryotic, flagellated protozoans containing the eponymous kinetoplast. Within this order, the family of trypanosomatids are responsible for some of the most serious human diseases, including Chagas disease (Trypanosoma cruzi), sleeping sickness (Trypanosoma brucei spp.), and leishmaniasis (Leishmania spp). Although cAMP is produced during the life cycle stages of these parasites, its signaling pathways are very different from those of mammals. The absence of G-protein-coupled receptors, the presence of structurally different adenylyl cyclases, the paucity of known cAMP effector proteins and the stringent need for regulation of cAMP in the small kinetoplastid cells all suggest a significantly different biochemical pathway and likely cell biology. However, each of the main kinetoplastid parasites express four class 1-type cyclic nucleotide-specific phosphodiesterases (PDEA-D), which have highly similar catalytic domains to that of human PDEs. To date, only TbrPDEB, expressed as two slightly different isoforms TbrPDEB1 and B2, has been found to be essential when ablated. Although the genomes contain reasonably well conserved genes for catalytic and regulatory domains of protein kinase A, these have been shown to have varied structural and functional roles in the different species. Recent discovery of a role of cAMP/AMP metabolism in a quorum-sensing signaling pathway in T. brucei, and the identification of downstream cAMP Response Proteins (CARPs) whose expression levels correlate with sensitivity to PDE inhibitors, suggests a complex signaling cascade. The interplay between the roles of these novel CARPs and the quorum-sensing signaling pathway on cell division and differentiation makes for intriguing cell biology and a new paradigm in cAMP signal transduction, as well as potential targets for trypanosomatid-specific cAMP pathway-based therapeutics.
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Project description:The EMBO workshop 'Hedgehog Signalling: from Developmental Biology to Anti-cancer Drugs' took place between 27 and 31 March on the beautiful Côte d'Azur. The gathered scientists tackled topics ranging from the mechanisms by which Hedgehog (Hh) is presented to receptive cells, to the distribution of Hh by Glypicans, to the role of cilia in vertebrate Hh signal transduction, and to the function of Hh signals in cancer.
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Project description:Evolutionary and ecological consequences of hybridization between native and invasive species are notoriously complicated because patterns of selection acting on non-native alleles can vary throughout the genome and across environments. Rapid advances in genomics now make it feasible to assess locus-specific and genome-wide patterns of natural selection acting on invasive introgression within and among natural populations occupying diverse environments. We quantified genome-wide patterns of admixture across multiple independent hybrid zones of native westslope cutthroat trout and invasive rainbow trout, the world's most widely introduced fish, by genotyping 339 individuals from 21 populations using 9380 species-diagnostic loci. A significantly greater proportion of the genome appeared to be under selection favouring native cutthroat trout (rather than rainbow trout), and this pattern was pervasive across the genome (detected on most chromosomes). Furthermore, selection against invasive alleles was consistent across populations and environments, even in those where rainbow trout were predicted to have a selective advantage (warm environments). These data corroborate field studies showing that hybrids between these species have lower fitness than the native taxa, and show that these fitness differences are due to selection favouring many native genes distributed widely throughout the genome.
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Project description:The spatial organization of DNA is mediated by the Par protein system in some bacteria. ParB binds specifically to the parS sequence on DNA and orchestrates its motion by interacting with ParA bound to the nucleoid. In the case of plasmids, a single ParB bound plasmid is observed to execute oscillations between cell poles while multiple plasmids eventually settle at equal distances from each other along the cell's length. While the potential mechanism underlying the ParA-ParB interaction has been discussed, it remains unclear whether ParB-complex oscillations are stable limit cycles or merely decaying transients to a fixed point. How are dynamics affected by substrate length and the number of complexes? We present a deterministic model for ParA-ParB driven DNA segregation where the transition between stable arrangements and oscillatory behaviour depends only on five parameters: ParB-complex number, substrate length, ParA concentration, ParA hydrolysis rate and the ratio of the lengthscale over which the ParB complex stimulates ParA hydrolysis to the lengthscale over which ParA interacts with the ParB complex. When the system is buffered and the ParA rebinding rate is constant we find that ParB-complex dynamics is independent of substrate length and complex number above a minimum system size. Conversely, when ParA resources are limited, we find that changing substrate length and increasing complex number leads to counteracting mechanisms that can both generate or subdue oscillatory dynamics. We argue that cells may be poised near a critical level of ParA so that they can transition from oscillatory to fixed point dynamics as the cell cycle progresses so that they can both measure their size and faithfully partition their genetic material. Lastly, we show that by modifying the availability of ParA or depletion zone size, we can capture some of the observed differences in ParB-complex positioning between replicating chromosomes in B. subtilis cells and low-copy plasmids in E. coli cells.
| S-EPMC6638844 | biostudies-literature
Project description:Introduction Plusieurs études ont rapporté la présence de symptômes persistants jusqu’à 6 mois après l’hospitalisation chez des patients atteints de COVID-19, mais les séquelles au-delà de 6 mois sont encore inconnues. Cette étude avait pour objectif d’investiguer le statut clinique des patients atteints de COVID-19, 1 an après l’hospitalisation, et de décrire les facteurs associés à la persistance d’un statut altéré. Méthodes Nous avons réalisé une étude de cohorte prospective et monocentrique incluant des patients COVID-19 hospitalisés au groupe hospitalier du Havre entre le 1er mars et le 11 mai 2020 (NCT04714138). Les caractéristiques des patients (incluant le niveau d’indépendance mesurés par l’index KATZ et la Clinical Frailty Scale [CFS]) ont été collectés dans les dossiers médicaux, et une téléconsultation a été réalisée 12 mois après l’hospitalisation. Les critères de jugement principaux étaient les scores des composantes physiques et mentales (PCS et MCS) du score SF-36, et la performance au test de lever de chaise de 1 min (STST1′). Les scores < 50 % de la valeur prédite étaient considérés comme insuffisants, et des analyses uni- et multivariées ont été réalisées pour rechercher les facteurs associés avec de faibles résultats. Résultats La téléconsultation a été réalisée par 128 patients sur les 157 éligibles (82 %). Un total de 25 patients avaient été admis en unité de soins intensifs (ICU), 53 en unité de soins intermédiaires (IU) et 79 en service traditionnel (GW). Les patients admis en ICU étaient plus jeunes et avaient une meilleure indépendance fonctionnelle avant l’hospitalisation. Une large proportion des patients présentait une faible santé physique (30 %) et mentale (27 %), et une capacité fonctionnelle altérée (33 %) lors de la téléconsultation. Un niveau de fragilité plus élevé à l’admission et à la sortie de l’hôpital étaient associés respectivement avec un risque plus élevé de faible capacité fonctionnelle (StdOR 3,64 (95 %IC : 1,39–10,72) ; p = 0,01), et un risque plus élevé de santé mentale altérée (StdOR 2,81 (95 %IC : 1,17–7,45) ; p = 0,03). Conclusion Le statut clinique des patients hospitalisés pour COVID-19 pourrait être encore largement altéré au moins 1 an après l’hospitalisation. L’utilisation de la téléconsultation pourrait être très utile pour assurer le suivi de ces patients.
| S-EPMC8709684 | biostudies-literature
Project description:Les trachéotomies, réalisées dans le cadre des syndromes de détresse respiratoire aigus sévères liés au COVID-19, sont des procédures à haut risque de dissémination virale. La technique percutanée pourrait diminuer ce risque car elle peut être effectuée au lit du patient et minimise l’ouverture des voies respiratoires, mais sa réalisation dans ce contexte COVID-19, chez des patients ayant une situation respiratoire précaire, nécessite une préparation spécifique. Nous avons construit une formation dédiée et fournissons ici les éléments nécessaires à sa réalisation. Un curriculum de 3 heures est proposé pour des internes et seniors ORL, comprenant un temps d’analyse vidéo, une démonstration du kit, l’habillage recommandé pour le COVID-19 et plusieurs scenarii de simulation de difficulté croissante sur mannequin haute-technologie. Un simulateur procédural basse-technologie est également proposé pour l’apprentissage des étapes du geste. Notre expérience (3 sessions de 14 participants) a permis de mettre en lumière les points difficiles de la procédure dans ce contexte, de définir une check-list pour la pratique clinique et une grille d’évaluation. Ce type de simulation permet de préparer les équipes à un acte technique potentiellement délicat.
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Project description:Direct NMR hyperpolarization of naturally abundant (15)N sites in metronidazole is demonstrated using SABRE-SHEATH (Signal Amplification by Reversible Exchange in SHield Enables Alignment Transfer to Heteronuclei). In only a few tens of seconds, nuclear spin polarization P(15)N of up to ∼24% is achieved using parahydrogen with 80% para fraction corresponding to P(15)N ≈ 32% if ∼100% parahydrogen were employed (which would translate to a signal enhancement of ∼0.1-million-fold at 9.4 T). In addition to this demonstration on the directly binding (15)N site (using J(2)H-(15)N), we also hyperpolarized more distant (15)N sites in metronidazole using longer-range spin-spin couplings (J(4)H-(15)N and J(5)H-(15)N). Taken together, these results significantly expand the range of molecular structures and sites amenable to hyperpolarization via low-cost parahydrogen-based methods. In particular, hyperpolarized nitroimidazole and its derivatives have powerful potential applications such as direct in vivo imaging of mechanisms of action or hypoxia sensing.
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Project description:Introduction L’association ipilimumab (IPI) + nivolumab (NIVO) offre un taux de réponse et de guérison supérieur aux anti-PD1 en monothérapie mais expose à des événements indésirables immunitaires (EII) plus fréquents. La COVID-19 a tué plus de 3 M de personnes. Comme les patients atteints de cancers sont particulièrement exposés aux formes sévères/mortelles, la vaccination est recommandée. Il n’existe pas de données testant la relation entre vaccination et développement/exacerbation des EII au cours du traitement par ICI. Nous rapportons un cas de myopathie nécrosante survenue 10 jours après la vaccination contre la COVID-19 chez un patient atteint d’un mélanome avancé traité par IPI + NIVO. Matériel et méthodes Un homme de 43 ans était inclus en 2015 dans l’essai adjuvant EORTC MK-3475 (pembrolizumab vs. placebo) pour un mélanome stade IIIb. E n 02/2021 une récidive ganglionnaire lombo-aortique, non opérable survenait. Malgré un statut BRAF (+) et une levée d’aveugle révélant qu’il avait reçu le pembrolizumab (sans EII à l’époque), un traitement par IPI + NIVO était alors débuté. Il recevait sa 1ère et 2e injection les 25/02 et 19/03/21. Le 12/03, il recevait sa 1ère dose de vaccin COVID-19 (Pfizer/BioNTech), sans réaction immédiate. Le 22/03 il développait un tableau associant: myalgies, faiblesse musculaire des membres, dysphagie, dyspnée, dysphonie et diplopie bilatérale avec rhabdomyolyse (CK 12647 U/L). Le bilan immunologique revenait négatif. L’ENMG décrivait un syndrome myogène. L’IRM musculaire révélait un aspect de myosite (muscles rotateurs du cou/de la cuisse) et l’histologie retrouvait un aspect de myopathie inflammatoire avec nécrose multifocale de myocytes et infiltrat inflammatoire à prédominance macrophagique. Le diagnostic de myopathie nécrosante grade IV était retenu. L’immunothérapie était arrêtée et une corticothérapie (bolus puis per os) permettait une amélioration progressive. Le patient est toujours sous corticothérapie orale, la surveillance oncologique montre à ce jour une réponse partielle. La 2e injection du vaccin n’a pas été faite d’autant plus que les IgG étaient fortement positives. Discussion Des myosites secondaires aux ICI, au COVID-19 et de façon plus anecdotique à la vaccination ont été rapportées. Ici, l’association temporelle étroite de la bi-ICI et du diagnostic de myopathie suggère que la myopathie est un EII et que la vaccination a contribué au développement de la myopathie par un effet de boost immunitaire. Le scénario inverse ne peut être exclu. Parce que de plus en plus de patients traités par ICI seront vaccinés dans les prochains mois, les cliniciens doivent être conscients de cette association potentielle du vaccin COVID-19 et de l’exacerbation des EII. Des données prospectives de pharmacovigilance sont nécessaires.
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Project description:Impaired cell polarity is a hallmark of diseased tissue. In the cardiovascular system, laminar blood flow induces endothelial planar cell polarity, represented by elongated cell shape and asymmetric distribution of intracellular organelles along the axis of blood flow. Disrupted endothelial planar polarity is considered to be pro-inflammatory, suggesting that the establishment of endothelial polarity elicits an anti-inflammatory response. However, a causative relationship between polarity and inflammatory responses has not been firmly established. Here, we find that a cell polarity protein, PAR-3, is an essential gatekeeper of GSK3β activity in response to laminar blood flow. We show that flow-induced spatial distribution of PAR-3/aPKCλ and aPKCλ/GSK3β complexes controls local GSK3β activity and thereby regulates endothelial planar polarity. The spatial information for GSK3β activation is essential for flow-dependent polarity to the flow axis, but is not necessary for flow-induced anti-inflammatory response. Our results shed light on a novel relationship between endothelial polarity and vascular homeostasis highlighting avenues for novel therapeutic strategies.
| S-EPMC6123654 | biostudies-literature